咳嗽就诊，治疗 5 个月后患儿死亡，把书翻烂也想不到是这个病……
病例回顾
病例 1
一名 23 月龄男童（患儿 1）因咳嗽有痰 2 周就诊。月后也想胸部 CT 显示：沿着双肺支气管有多个肿块；利用视频辅助胸腔镜手术（VATS）进行的患儿肺组织活检显示：肺神经内分泌癌伴局灶性腺体分化（图 1）
图 1. 患儿胸部 CT 及肺组织活检结果
患儿母亲 35 岁，在分娩前 7 个月进行了宫颈细胞学检查，死亡结果为阴性，把书婴儿在胎龄 39 周时经阴道分娩。翻烂患儿母亲未接种过人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗，个病患儿出生 3 个月，咳嗽母亲诊断为宫颈鳞状细胞癌。诊治确诊后，月后也想母亲接受了根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术。患儿
在最后一次治疗后的死亡 3 年随访期间，母亲发生了肺、把书肝和骨转移。翻烂通过 VATS 获得的母亲左肺肿瘤进行了组织学检查，结果显示：低分化癌伴神经内分泌分化。
子宫切除后，病理结果提示宫颈癌，主要为低分化鳞状细胞癌伴局灶性神经内分泌分化，并有少量腺癌成分；母亲肺部肿瘤的组织学检查结果与患儿肺部的肿瘤相似（图 2）。
图 2. 左图为患儿 1 的组织学结果；右图系患儿 1 母亲的组织学图片
在起初诊治时并没有考虑到患儿的癌变与母亲肿瘤相关。
在对患儿肺部肿瘤及其母亲宫颈肿瘤进行的 DNA 分析中，肿瘤和正常组织配对样本的二代测序是独立完成的。母亲和患儿肿瘤样本的组织学相似性促使作者比较他们的二代测序结果。
肿瘤和正常组织样本的基因谱比较结果证实，母亲肿瘤已传播给患儿：
两人的肿瘤有相同的致病性 KRAS（c.G38A: p.G13D）和 TP53 突变（c.G853A:p.E285K），并且在患儿肿瘤中检测到母亲携带的 47 种外显子单核苷酸多态性（SNP）等位基因，而这些等位基因并未在患儿生殖细胞系中遗传（也就是说，患儿肿瘤与母亲肿瘤相关）。
荧光原位杂交（FISH）分析显示，该男童的肿瘤无 Y 染色体（图 2C）。
全外显子组测序显示，在母亲和患儿肿瘤样本中检测到另外 20 个体细胞突变，而未被患儿遗传的 HLA Ⅰ类等位基因在母亲和患儿的肿瘤样本中均缺失。
进行的聚合酶链反应分析测序，结果显示两人肿瘤均为 HPV 18 型阳性。
患儿接受了一系列化疗和手术，但肿瘤仍持续发展，疾病进展 5 个月后患儿死亡。
病例 2
一名 6 岁男童（患儿 2）因左侧胸痛而就诊。CT 显示：左肺门区有一个直径 6 cm 的肿块；诊断结果为黏液腺癌（图 3）。
图 3. 病儿 2 的胸部 CT
患儿母亲曾妊娠期间被检查出宫颈息肉样肿瘤，由于宫颈细胞学分析结果为阴性，并且肿瘤在未经干预的情况下保持稳定，遂于妊娠 38 周经阴道分娩。
分娩后活检发现宫颈病灶为腺癌，该母亲在分娩 3 个月后进行了根治性子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。母亲在术后 2 年死于该肿瘤。
患儿的肿瘤经过一系列化疗后行左全肺切除，肺部病理学检查显示：黏液腺癌，这种形态学特征在原发性肺肿瘤中罕见，但与患儿母亲的宫颈肿瘤相似（图 4）。
图 4. 左图是患儿 2 母亲的病理学表现，右图为患儿 2 的病理学表现
作者将母亲宫颈肿瘤和患儿肺部肿瘤样本进行二代测序：
母亲和患儿的肿瘤样本基因谱相似，因此表明肿瘤发生了母婴传播。
两人的肿瘤有相同的 KRAS(c.G35A:p.G12D) 和 STK11(c.464+1 G→A) 突变，并且在患儿肿瘤样本中检测到母亲携带 38 个外显子 SNP 等位基因，而这些等位基因并未在患儿生殖细胞系中遗传。
FISH 分析显示，肿瘤无 Y 染色体。
全外显子组测序检测出母亲和患儿肿瘤中均有另外 14 个体细胞突变。
在母亲和患儿的肿瘤样本中均未发现 HLA Ⅰ类等位基因缺失。母亲和患儿的肿瘤均呈 HPV 16 型阳性。
知识延伸
01
宫颈癌可能发生母婴传播
两个男童的肿瘤均无 Y 染色体，并与母亲肿瘤有相同的体细胞突变、HPV 基因组和 SNP 等位基因（未在患儿生殖细胞系中遗传），这些情况证实肿瘤发生了母婴传播。
一般来说在癌症母胎传播病例中，患儿脑部、骨骼、肝脏、肺和软组织出现多发性播散性转移，这些转移与经胎盘发生的血行转移相符。
然而，在这 2 例患儿中，肿瘤仅见于肺内，并且沿支气管分布，原因可能是母亲肿瘤细胞存在于羊水、分泌物或宫颈血液内，然后在阴道分娩过程中被婴儿吸入。
这 2 个病例表明，宫颈癌有可能在阴道分娩过程中发生母婴传播。因此，对于患宫颈癌的孕妇，应推荐剖宫产。
02
儿童肿瘤病因及发病特点
我国肿瘤登记中心 2015 年的数据显示，中国每年新增 3 万至 4 万名儿童肿瘤患者，平均每 1 万名儿童中，就会有 1 名肿瘤患儿。2019 年英国《柳叶刀 · 肿瘤学》杂志发表的哈佛大学的研究报告详细估算了全球儿童癌症数，发现 2015 年全球约 39.7 万例儿童癌症中仅有 22.4 万例得到诊断[2]。
每一个数字背后都是一个家庭的心碎。权威医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》发布首份评估儿童和青少年癌症的全球疾病负担报告显示，2017 年全球儿童癌症负担最高的地区是亚洲和大洋洲，中国位居全球第二 [3]。
一般来说，在儿童恶性肿瘤中，白血病、中枢系统肿瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、软组织肉瘤发病率排名前 5 位。婴幼儿时期多为各种母细胞瘤，儿童时期多为淋巴瘤、软组织肉瘤等，青少年时期是淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢生殖瘤发病高峰。
小儿肿瘤的发病原因，至今未明确，遗传因素、免疫因素和环境因素可能有较密切的关系，本文 2 例患儿肿瘤提示母亲产道肿瘤存在着母婴传播可能，值得我们重视。
03
儿童肿瘤预后
儿童肿瘤相比较成人的肿瘤治愈结果较好，尤其早发现早治疗者。临床工作中对于有以下情况的要引起重视:
（1）长期持续的不明原因的发热；
（2）长时间不消退的淋巴结肿大或几个肿大的淋巴结融合；
（3）长时间的持续或间歇疼痛，如腹痛、骨关节痛等；
（4）眼球突出、眼睛痛等；
（5）不明原因的贫血、出血等等。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者：张光成
策划：张洁；排版：大酱
题图：站酷海洛
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